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发挥联系优势 促进琼港合作走深走实******

　　本报记者 刘操

　　通讯员 张佳奇 陈启杰

　　2022年12月10日至11日，海南省政府代表团赴香港招商。在港期间，与多家企业会谈，积极宣传推介海南自贸港。海口市、三亚市政府分别与多家知名港企签署合作协议。会谈一场接一场，签约一个接一个，琼港合作打开新局面，取得了新成效。

　　2019年以来，省政协按照省委安排部署，发挥联系优势，组建省政协琼港经济合作发展推进工作组，助推一大批琼港合作项目落地，促进琼港合作走深走实，全力助推海南自贸港建设。

　　建立健全工作机制

　　香港与海南地缘相近、人缘相亲、商缘相连，琼港合作交流日趋频繁，成果不断凸显。

　　琼港合作发展起步早、起点高。2019年11月23日，省政协琼港经济合作发展推进工作组（以下简称推进工作组）成立，主要围绕重点领域推动重点项目合作，组织琼港两地开展合作交流，加强琼港合作机制建设。

　　推进工作组成立后，确保信息及时准确反馈；每月召开工作碰头会，每季度召开工作推进会，每半年召开一次工作汇报会，有力助推琼港经济合作取得实效。同时，还充分利用全球投资服务热线，通过“企业服务员”制度和“横向协调、纵向联动”的部门与市县园区联动机制，为香港企业提供各类投资咨询。

　　经过不断完善，截至目前，推进工作组已有16家成员单位，下设宣传、人才、琼港经济合作发展示范园区、旅游合作、钻石珠宝首饰业合作、新型离岸国际贸易、零售业合作、医疗卫生合作、金融合作、会展业合作10个工作专班，每个工作专班都根据实际情况，制定了专项工作方案。

　　2020年6月1日，《海南自由贸易港建设总体方案》正式公布，绘就了海南自贸港的建设蓝图，也吸引越来越多海内外投资者的目光。在这样的背景下，琼港携手合作，共同推进海南自贸港建设，在政协履职中变得格外重要。

　　2021年11月18日，经过多方筹备，琼港经济合作发展咨询委员会成立，咨委会聘任来自香港各相关领域有代表性的专家、学者和权威人士，作为推动琼港经济全面合作的“智库”。集思广益，接受海南省的咨询，共同形成符合琼港实际条件和实际需要的具有前瞻性、全域性、操作性的建议和意见。

　　助推一批重点项目落地

　　2021年9月28日，中国海南自由贸易港琼港澳服务业合作示范区成立。相关工作专班专程赴广州南沙、深圳前海等地，学习考察粤港合作的经验做法。在此基础上，工作专班经过多次研究讨论，初步明确了琼港合作示范园区建设的总体思路，制定园区建设工作方案。

　　2022年，立足“香港所长、海南所需”，省政协推动海口、三亚分别与香港方面签订琼港经济合作发展示范区建设战略合作协议。

　　记者从省政协了解到，截至目前，推进工作组共助推琼港合作项目554个，投资额约27.1亿美元，琼港合作示范区建设、琼港服务业珠宝业合作、赴港招商推介、香港专家参与海南税制改革研究等工作正有序推进，合作发展态势良好。

　　伴随着推动琼港经济合作的一系列工作，一大批香港企业已快速行动起来，谋求与海南自贸港深化合作。

　　去年12月，省政府代表团赴港招商期间，国泰航空公司主席、太古可口可乐有限公司主席贺以礼认为，未来几年，海南将成为太古集团投资增长最快的省份。太古集团将充分发挥自身优势，积极整合资源，推动各大板块加速布局海南，加强人才储备及技术创新力量，助力海南自贸港建设。

　　嘉里集团董事长郭孔丞说，集团将发挥优势，推动更多东南亚高端游客到海南旅游，同时将助力海南提供更多高附加值的旅游产品，提升旅游服务水平。

　　香港珠宝首饰业商会主席黄绍基说，期待海南自贸港在政策突破、人力资源供应、优化税制等方面进一步落实落细，吸引更多香港企业投资海南。

　　委员发挥优势为深化合作建言献策

　　近年来，在推进琼港经济合作过程中，围绕两地企业家的所盼、所需、所想，省政协主要领导多次走访港区省政协委员，希望港区省政协委员积极助推琼港交流合作深入开展，利用好琼港各自的资源优势、政策优势、人才优势，推动琼港合作重点项目建设，发挥示范引领效果。

　　省政协委员也积极聚焦“琼港”融合发展，纷纷建言献策。香港弘盈国际集团有限公司董事长张留兴建议，用好琼港各自资源优势、政策优势、人才优势，大力推进旅游业、现代服务业、零售业、珠宝业等行业制度型开放和衔接，推动琼港合作重点项目建设，发挥示范引领效果，打造好“共建自贸港，琼港大合作”品牌。

　　观澜湖集团主席兼行政总裁朱鼎健在履职过程中一直在思考如何加强香港和海南之间的互动，助推海南自贸港建设。他提出，现代服务业是“海南所需”“香港所长”的领域，琼港两地可以积极进行合作。

　　海南法立信律师事务所合伙人符琼芬表示，为了适应高水平对外开放的需要，要充分利用海南自贸港法赋予的特别立法权和各项优惠政策，在琼港法律服务的借鉴和融合发展方面先行先试，为海南自贸港建设提供优良法治环境。

　　（本报海口1月10日讯）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）