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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

高校清理校级科研机构——去除冗余之后，科研组织管理怎样优化******

　　光明日报记者 杨飒

　　高校是我国战略科技力量的重要组成部分，是我国基础研究的主力军和主阵地。过去十年间，高校科技力量为我国实现高水平科技自立自强作出了巨大贡献。其中，校级科研机构成为高校加强科学研究工作的重要力量。

　　然而，近期不少高校却纷纷发布清理校级科研机构的通知，引发社会关注。清理校级科研机构释放出何种信号？学校应如何更好地管理校级科研机构？记者采访了相关专家。

2022年6月17日，在重庆大学的实验室，学生进行新型硅肥研究实验。新华社发

　　淘汰“僵尸”机构，减轻学校管理负担

　　近期，湖北大学发布《关于清理校级文科研究机构工作的通知》，称“为规范我校校级文科研究机构的管理，进一步提高文科研究机构科研水平……学校决定启动校级文科研究机构清理工作。”

　　稍早前，华南农业大学也在《关于开展校级科研机构优化调整和申报工作的通知》中表示，对学校“校级非实体科研机构进行整合优化调整和清理（含自然科学类、人文社会科学类）”。值得关注的是，在撤销一批不符合要求的非实体科研机构的同时，该校还明确，要新建一批聚焦前沿科学的非实体科研机构。

　　对此，中国人民大学首都发展与战略研究院副院长郭英剑表示，清理校级科研机构的原因，应该从其成立目的、运作情况等方面分析。一般来说，成立科研机构大都是为了促进学术发展，推进科研成果产出，支持科研成果的技术转化等。成立初衷往往是积极的。“但据我了解，一些校级科研机构在成立的时候，并没有获得学校的实质性支持，严格说来属于‘三无机构’：无经费、无人员、无办公场所，即学校不提供额外的经费支持，需要个人去申请纵向或横向科研经费；除了带头人外，没有编制，所以无固定人员，全都是兼职；因为无行政规划，也难以配套专门的办公室或实验室等。此类现象，在文科类科研机构中比较普遍。当然，也有一些科研机构，可能从学校某个部门或者机构负责人所在学院获得少量的经费支持，但大都不长久，很难维持一个科研机构的正常运转。”

　　郭英剑补充道，从相关报道中可以看到，一些高校所清理的科研机构，大都处于停运、负责人退休状态等等。因此，应该属于正常的清理范围。

　　同济大学高等教育研究所副所长张端鸿也认为，清理校级科研机构主要是把名存实亡的“僵尸”机构淘汰掉，减轻学校的管理负担。“校级科研机构从建立到发展，有的影响力越来越大，有的逐渐被淘汰走向消亡，都是可能发生的情况。”

　　张端鸿认为，校级科研机构的优胜劣汰是高校优化科研组织管理的必然过程。一些校级科研机构曾经发挥过积极的作用，但逐渐被淘汰了；也有一些校级科研机构建立以来只是一个空转的平台，客观上需要清理。建立常态化的校级科研组织动态管理机制是非常必要的，这意味着高校更加重视内涵发展、高质量发展。

　　2021年6月11日，中国农大河北省鸡泽县综合试验站小麦试验田中，师生们在田间采集数据。金书怀摄/光明图片

　　校级科研机构获批不易，但管理考核标准不完善

　　清华大学科研院丁帆等学者曾梳理了清华大学校级科研机构的基本形式，主要包括学校自主批建科研机构和联合科研机构（学校以协议形式与校外独立法人单位联合建立的科研机构）。其中，自主批建科研机构分为部委委托学校建立、根据学校战略发展部署建立、学校顶层规划布局建立、学校为筹备政府批建科研机构建立四类。联合科研机构则包括与国内企事业单位或国（境）外企业合作建立，与国（境）外大学、研究机构或组织合作建立两类。

　　丁帆等学者认为，校级科研机构的出现为高校构建了科学研究和成果转化平台，开辟了多学科融合发展的新途径，也为高校提高科研能力及实现协同创新提供了良好的发展道路。

　　那么，高校校级科研机构的建立和清理是否有相关规章制度可参考？

　　张端鸿指出，除了省部级平台、国家级平台有相应层面的管理机制外，一般性的校级科研机构均归属学校内部科研管理，其成立和清理主要依据学校科研机构管理办法。按照通例，高校层面会出台校级科研机构管理条例或者办法，由学校科研部门、机构或组织人事管理部门负责审核，重要的校级科研机构需要通过校长办公会议审议。

　　郭英剑介绍，对于少数获得学校经费支持的科研机构，高校一般都有考核指标；但是，对于那些“三无机构”，高校通常并没有具体考核指标，所以，机构负责人的成果，一般都被认为是科研机构的成果，以此作为机构能否继续存在下去的重要依据。当然，具体的管理，各校有不同的方式，但大都归科研处管理。

　　记者查阅资料发现，不少高校均出台了科研机构管理办法，不仅有设立要求，更有管理与考评指标。

　　例如《上海师范大学科学研究机构管理办法(修订）》中提出的申报标准之一是“申报科学研究机构必须以学校相关学科为支撑，有明确的研究目标、研究任务、研究方向，以及相对稳定的建设规划。”而在“管理与考评”中明确规定，“校级科学研究机构建设周期为四年。自批复日期起，四年建设周期结束，通过相关绩效考核可进入下一轮建设周期。绩效考核的对象为原科学研究机构的全体成员。对连续两次考核不合格的科学研究机构，由主管部门报请主管校长批准后撤销”。

　　张端鸿表示，校级科研机构是依托院系等教学科研组织建立的具有相对独立性的科研平台，也有少部分是完全独立于院系的。跟院系内设的科研机构相比，校级科研机构或者其负责人一般已经具备了一定的科研水平和影响力，才能在学校层面获得审批。校级科研机构以学校层级的名义面向社会各界拓展科研合作。而涌现一批活跃的校级科研机构，有助于高校科研整体活力和实力的提升。“校级科研机构管理比较灵活，有助于形成较强的科研资源吸纳能力。很多校级科研机构具有成长性，有些省部级平台、国家级平台也是从校级科研机构成长起来的。”

　　郭英剑认为，校级科研机构要想运转良好，就必须认真对待。“现在的情况是，申请成立获批不易，但成立之后，管理相对放松，很大程度上处于自生自灭的状态。”

　　2021年6月26日，在江苏泗洪经济开发区新科技实验室内，党员工程师带领科研团队开展研发工作。耿怀军摄/光明图片

　　清理机构的同时，更应多扶持有潜力的科研机构

　　丁帆等学者曾在《设立校级科研机构的必要性探讨》一文中指出，校级科研机构的建立有助于发展新兴学科、前沿学科、交叉学科，对高校学科建设及声誉提升起到重要作用。

　　文章表示，成立校级科研机构可聚集多方资源，突破传统学科束缚，通过集中科研力量，避免人力、物力和科研资源的隐性浪费，控制科研成本，降低科研工作重复率，提高科研成果产出率，拓展科研思路及方法，发展优势学科、开拓新兴学科，扩大高校的科研与学术影响力。

　　那么，校级科研机构建立后，如何才能保证其长效运转？

　　郭英剑认为，首先需要学校投入，并认真加以管理。“既然批准机构成立，就应该有一定的经费投入，为机构运转提供必要的支持。相比于为科研机构提供充足编制、供给办公场所，给予一定科研经费支持虽然也有难度，但存在较大可能性。当然，如果成立该科研机构的目的，是为了以此为学校争取额外的科研经费，那另当别论。有了经费，即使没有固定人员，也可以临时聘请工作人员，或者按照科研项目要求聘请人员，会议室、实验场所等空间也都可以自行租用，机构也就可以迈开正常运转的第一步了。”

　　张端鸿指出，校级科研机构有效运行的关键是人，机构成立后，核心成员是不是继续在这个平台上投入足够的时间和精力非常关键。高校应当对校级科研机构建立动态监测和管理机制，着力培育一批充满活力、具有影响力的校级科研机构。“我认为，清理校级科研机构不应只把关注点放在‘淘汰后进’上，更要发现并扶持有潜力的科研机构乃至院系内设科研机构，同时不断优化管理。”

　　郭英剑表示，“从我个人的经验来看，今天的文科科研机构比过去具有更大的作用与价值。在新文科建设背景下，可以不局限于学院较为单一的专业设置、学术资源，通过科研机构的形式，将不同学科不同专业的人员组织在一起，从而进行学科中各专业与其他专业的重组，形成文理交叉。这样，一方面可以促使教师开展跨学科研究，另一方面，可以为学生提供综合性的跨学科学习，达到扩展知识和创新思维的目的。”

　　他认为，如果建设得较为成功，校级科研机构完全可以在新文科背景下，发挥重要的纽带作用。“对于文科而言，已经到了科研机构转型的关键时期。利用整顿清理的时机，对其中的‘潜力股’给予一定的科研经费支持，让其在新文科背景下发挥文理交叉与融合的时代作用。这比一味清理、淘汰，意义要大得多。”

　　《光明日报》（ 2023年01月03日 14版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）